En 1859, al término de la llamada Guerra de Reforma, el gobierno mexicano comenzó a tomar medidas para la separación entre la Iglesia y el Estado. Desde la guerra de Independencia (1810) había habido conflictos esporádicos pero, a partir de la promulgación de la Constitución de 1917, se llevó a cabo la confiscación de las propiedades eclesiásticas y se abolieron las órdenes monásticas. Incluso se sancionaba a los funcionarios públicos que asistían a actos religiosos.

Durante el porfiriato (1876-1910), la situación tirante entre la Iglesia y el Estado se relajó e incluso hubo una «segunda evangelización». Las órdenes religiosas promovieron movimientos de acción cívica y social, aprovechando un proceso de renovación que el Papa León XIII sugería para modernizar el catolicismo a nivel mundial.

Sin embargo, la nueva Constitución establecía una política de intolerancia religiosa. La Iglesia perdió su personalidad jurídica y el gobierno emitió varias prohibiciones de carácter inmediato que la afectaban severamente.

Las prohibiciones fueron muchas: la iglesia no podía poseer bienes raíces; se le negó al clero el derecho al voto; el culto religioso no podía realizarse fuera de iglesias o templos; el Estado regularía el número de iglesias y de religiosos que habría en el país; la educación primaria estaría a cargo del Estado o instituciones de comprobado laicismo. A la prensa religiosa se le prohibió tocar temas relacionados con asuntos políticos y, por último, se prohibió portar hábito y hacer votos religiosos.

Al principio, los religiosos y los fieles decidieron no manifestarse e iniciaron una movilización pacífica buscando cambiar los estatutos que más los afectaban. Cuando el General Álvaro Obregón fue presidente de México (1920-1924), las relaciones entre la Iglesia y el Estado se tensionaron tanto que no se logró acuerdo alguno.

Durante ese tiempo, los agremiados a una organización sindical apoyada por el Gobierno, la Confederación Regional Obrera Mexicana (CROM) y los miembros de la Acción Católica de la Juventud Mexicana (ACJM) se enfrentaban constantemente. Entre 1925 y 1926 salieron del país 183 sacerdotes extranjeros y se cerraron al menos 74 conventos.

Con la llegada a la Presidencia del General Plutarco Elías Calles, las relaciones entre el gobierno y los católicos se deterioraron aún más. El presidente Calles opinaba que un católico no podía ser un buen ciudadano, debido a que su lealtad era con el Papa. Incluso ese gobierno intentó la creación de una iglesia nacional.

En todo México hubo persecución religiosa. En Tabasco se decretó que los sacerdotes para poder oficiar misa debían casarse; en Tamaulipas se prohibió oficiar a los sacerdotes extranjeros. Quien protestaba y no cumplía, era apresado.

En marzo de 1925 varios grupos de católicos formaron la Liga Nacional para la Defensa de la Libertad Religiosa, dirigida por Miguel Palomar y Vizcarra, la liga se extendió en el país, trabajando en la clandestinidad, ya que rápidamente fue declarada ilegal.

El 4 de febrero de 1926, una nota periodística con las declaraciones del arzobispo de México José Mora y del Río aceleró la ruptura del Estado y la Iglesia. El religioso fue detenido y el Papa, desde Roma, aconsejó a los católicos que se abstuvieran de participar en política.

Calles ordenó al Congreso reglamentar la Ley Calles, que promovía la reglamentación del Artículo 130 de la Constitución, para contar con instrumentos que permitieran la sujeción de las iglesias al Estado. Facultaba a los gobernadores de los estados de la República a imponer cuotas y requisitos especiales a los «ministros del culto».

Los católicos realizaron un boicot para no pagar impuestos: se dejaron de consumir productos y servicios comercializados por el gobierno, incluidos la gasolina y los billetes de la Lotería Nacional. Esta radicalización causó menoscabos a la economía.

Guanajuato, Jalisco, Michoacán, Zacatecas, Querétaro, Aguascalientes, Nayarit, Colima, Michoacán, la península de Yucatán, parte de San Luis Potosí y la Ciudad de México, fueron los puntos neurálgicos donde empezó el acopio de armas.

Las primeras guerrillas estuvieron compuestas por campesinos; día a día el número de personas que se unían iba en aumento. Al grito de ¡Viva Cristo Rey! y ¡Viva Santa María de Guadalupe!, fueron conocidos como los cristeros.

En la ciudad de México y en los estados hubo cierre de iglesias, los sacerdotes y las monjas dejaron sus claustros y no vestían sus hábitos. Muchos fueron recibidos como huéspedes en las mismas casas de católicos laicos, donde se oficiaban misas. Aunque la lucha fue más bien de carácter rural, hubo atentados en las iglesias y capillas que permanecieron abiertas.

Incluso años después de terminada la lucha armada hubo movimientos represores, como en el caso de la Iglesia de San Juan Bautista en Coyoacán (1934). Se sabe que hubo robo de arte sacro y se quemaron documentos históricos muy antiguos, imágenes religiosas, así como libros con actas de bautizo, matrimonio y defunción. Para 1927, las fuerzas cristeras rondaban los 12.000 efectivos y, dos años después, habían alcanzado cerca de 50.000.

Los meses pasaban y la desesperación de los ministros religiosos iba en aumento; casi todos los obispos mexicanos se distanciaron del movimiento armado e intentaron volver negociar la paz con el gobierno de Calles, contando con la mediación del gobierno de los Estados Unidos.

Algo que llama la atención es que los cristeros eran un ejército irregular, que llegó a contar entre sus filas con algunos militares de carrera que creían en la causa. No esperaban recibir un pago y sus provisiones eran más bien causa de la caridad, no contaban con entrenamiento formal ni atención médica para sus heridos. A diferencia de los grupos armados surgidos durante la Guerra de Independencia o la Revolución, no se llevó a cabo la llamada leva, la práctica de obligar a las personas a sumarse a un ejército.

Las mujeres también jugaron un papel importante dentro del ejército cristero. Además de ser las primeras guerrilleras, eran muy entusiastas y organizadas. Lo mismo preparaban víveres para los soldados, que organizaban bazares para obtener fondos. También eran las encargadas de hospedar a las monjas y clérigos y hasta servían como mensajeras encubiertas. Es de destacar la participación de más de 25.000 mujeres en las llamadas Brigadas Femeninas, como la de Santa Juana de Arco.

Emilio Portes Gil, nombrado presidente interino (1929.1930), comenzó con la negociación por la paz, siendo mediador el embajador estadounidense Dwight Morrow. La Santa Sede designó al Obispo de Tabasco Pascual Díaz Barreto como «intermediario oficial».

Tras largas negociaciones llegaron a un acuerdo el 21 de junio de 1929 sobre la cuestión religiosa. Con este se daba amnistía general para todos los levantados en armas que quisieran rendirse. Se acordó devolver las casas curales y episcopales, para evitar mayores confrontaciones en lo sucesivo. Para entonces la Iglesia Católica estaba muy desgastada y dividida internamente.

En la realidad, la Constitución no fue modificada sino hasta muchas décadas después. Los historiadores llaman a esta nueva etapa nicodémica, un «modus vivendi» donde el Estado renunciaba a la aplicación de la ley y la Iglesia renunciaba a exigir sus derechos. Durante mucho tiempo, ambas mantuvieron un profundo silencio con respecto al conflicto y sus alcances.

En 1979, el Papa Juan Pablo II viajó a México en una visita clasificada como no oficial. Hasta 1988, el presidente Carlos Salinas de Gortari promueve la reanudación de las relaciones diplomáticas con el Vaticano. Se llevó a cabo una reforma al Artículo 130 de la Constitución, para otorgar personalidad jurídica a la Iglesia y, así, quedó marcado el inicio de una renovada relación Iglesia-Estado.

A partir del año 2000, la iglesia católica ha nombrado mártires y beatos a muchos de los religiosos y laicos que participaron en la Guerra de los Cristeros (como San José María Robles). En 2012 se estrenó la película mexicana Cristiada,​ dirigida por Dean Wright y escrita por Michael James Love.